Los estudios de genética de poblaciones que describen el polimorfismo del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC por sus siglas en inglés) han mostrado que determinados alelos y haplotipos específicos del sistema génico HLA (Human Leukocyte Antigens -Antígenos de Leucocitos Humanos) pueden distinguir la composición ancestral, tanto individual como poblacionalmente. El objetivo del presente trabajo es presentar la diversidad genética de los bloques del MHC presentes en las poblaciones mexicanas (nativas americanas y mestizas) y discutir, desde un punto de vista evolutivo-adaptativo e histórico-demográfico, la presencia de variantes y sus asociaciones de origen nativo americano, africano, asiático y europeo en distintos grupos humanos. Se analizan datos de haplotipos HLA-A, -B, -DRB1 y -DQB1 y se incluye información de la variación en las clases I y II, análisis de desequilibrio de ligamiento, equilibrio de Hardy-Weimberg y estimaciones de mestizaje en individuos de Aguascalientes, Ciudad de México (que incluye el Distrito Federal y el Estado de México y de Hidalgo), Coahuila, Durango, Guanajuato, Jalisco, Michoacán, Morelos, Nuevo León, Oaxaca, Puebla, Querétaro, Sinaloa, Sonora, Tabasco, Tamaulipas, Tlaxcala, Veracruz, Yucatán y Zacatecas. Los resultados muestran que el locus HLA-B es el más polimórfico, en particular cuando se incluye el análisis de las asociaciones HLA-B/-DRB1. También se pudieron identificar haplotipos representativos de poblaciones ancestrales que contribuyeron a los acervos genéticos de distintas poblaciones de México: los más representativos son HLA-A*02/-B*39/-DRB1*04/-DQB1*03:02 (nativo americano), -A*29/-B*44/-DRB1*07/-DQB1*02 (europeo), -A*30/-B*42/-DRB1*03:02/-DQB1*04 (africano), -A*30/-B*18/-DRB1*15/-DQB1*06 (asiático). En resumen, el acervo genético de los mexicanos actuales deriva del mestizaje de variantes autóctonas identificadas en bloques génicos del MHC característicos, asociadas con aquellas presentes en individuos de origen europeo, africano y asiático, cuyas proporciones varían en las principales concentraciones urbanas de México.